Bomina variegata

En 1971 el Dr. Judah Folkman propuso una revolucionaria hipótesis: los procesos de crecimiento tumoral y de las metástasis son angiogénico dependientes. Postuló que la formación de nuevos vasos a partir de los ya existentes es un paso clave en la progresión tumoral. Más allá de dónde puede llegar el oxígeno por difusión, se necesita un soporte vascular para nutrir el crecimiento tumoral. Los nuevos vasos permitirían la diseminación de las células tumorales a órganos distantes. Las células tumorales se comunican con las células del endotelio vascular, a través de factores de crecimiento vascular secretados por las células estromales. La difusión de los factores de crecimiento juega un papel importante en la señalización que controla el crecimiento tumoral. En este microambiente hay tanto factores promotores de angiogénesis como factores inhibidores de la angiogénesis. En los procesos tumorales hay una hiperexpresión de los factores promotores o proangiogénicos.

Familia VEGF. Los factores angiogénicos más conocidos pertenecen al grupo del los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inicialmente reconocidos como factores de permeación vascular por sus propiedades de aumentar la permeación vascular. Estos factores se fueron definiendo e identificando diferentes moléculas de las cuales las más conocidas las constituyen el grupo de la familia VEGF entre los que hay tanto  sustancias solubles que actúan como ligandos de receptores celulares para éste tipo de moléculas. La familia de los VEGF están constituida por siete miembros que se denominan de la A a la E y además dos más constituidos por el Factor de crecimiento placentario 1 y 2. Cada uno de éstos factores se une a uno o varios receptores con diferente afinidad. Se conocen cinco tipos de receptores y se denominan VEGFR-1, 2, y 3 y Neuropilina 1 y 2. Las interacciones entre éstos factores se representan en la figura adjunta

Los niveles de éstas sustancias varían de forma significativa entre los tejidos tumorales malignos o benignos y los tejijdos normales. Por ejemplo en cáncer de ovario tienen los siguiente valores medios y rangos, en picogramos/miligramo de tejido

Interacción con la hipoxia y las prostanglandinas. El circuito de factores bioquímicos que intervienen en la producción de VEGF incluye potentes inductores de los cuales el más importante es la falta de oxígeno. De hecho la hipoxia activa a través de dos vías la producción de VEGF. Una via es a través del factor de inducción de hipoxia (HIF) y otro es por vía prostanglandinas/COX2 tal y como se muestra en la siguiente figura. Aunque éste esquema es sencillo y nemotécnico, los factores que estimulan la producción de VEGF son mucho má amplios e incluyen entre otros insulina, interferones, interleukinas, progesterona, testosterona, TGF beta, TNF alfa, etc

Esquema de que ilustra la interacción entre la
hipoxia, COX-2 y angiogénesis

Sistema de señalización notch. Los genes notch codifican unos receptores de membrana que están muy conservados desde los invertebrados a los mamíferos. El sistema notch esta compuesto por cuatro receptores (Notch1- Notch4) y por al menos 5 ligandos de la familia Delta (Delta like1 = Dll-1, Dll3, Dll-4)  y Jag (JAG1 y JAG2. El sistema notch tiene como una de sus mejores dianas a las proteínas Hes y Hey que son represores transcripcionales. Familia Hes contiene Hes1-7 y la familia de proteínas Hey contiene Hey 1, Hey 2, HeyL, Hes L/HelT. Tanto Hes como Hey tienen funciones hormonales como estrógenos e inducen acciones sobre proteínas nucleares como las ciclinas, cdk. También actúan como moduladores de la apotosis inactivando p53. Las señales notch son transmitidas de forma directa a través de contactos con las células adyacentes por medio de receptores que como via final regulan la diferenciación, proliferación y supervivencia celular. Este sistema también tiene una disfunción de sus mecanismos reguladores en los tejidos tumorales. Se ha objetivado una hiperexpresión de receptores en las células tumorales.

Mecanismos de resistencia. La expresión de G-CSF por las células tumorales o asociadas a las células mieloides del estroma de la médula ósea promueven la producción de Bv8, un factor proangiogénicco que actual a través de un mecanismo distinto del VEGF. Como consecuencia de la acción de Bv8 el tumor puede rebasar el bloqueo de VEGF y por lo tanto Bv8 apoya los mecanismos antiangiogénicos y continua promoviendo el crecimiento tumoral y las metástasis. El péptido Bv8 explica los mecanismos de resistencia al tratamiento con bevacizumab.

Bv8=Bomina variegata peptide 8.

G-CSF=granulocyte-colony-stimulating factor.

VEGF=vascular endothelial

El sistema constituido por el péptido Bomina variegata 8, explica, en parte, los mecanismos de resistencia que aparecen al aplicar trabamientos como el bevacizumab.


Comentarios. Estas moléculas están actuando de forma interconectada como una red y no como una cascada vertical. La imagen de cascada vertical es errónea en cuando a que es más una forma de modelo explicativo en en un plano bidimensional como es el papel que en la realidad donde sus acciones pueden ser auto, yuxta o paracrinas. Desconozco de dónde viene el nombre de Bomina variegata. Otros nombres como "notch" vienen de que los investigadores veían una muesca (en español notch es muesca) en el ala de la Drosophila melanogaster y ésta muesca esta relacionada con el déficit de proteina notch y alteraciones en la vascularización del ala que como defecto producía una muesca. En realidad el porqué de ésta nomeclatura tan variopinta viene del lenguaje anglosajón y en concreto del inglés que es el medio oficial de comunicación científica. Muchas veces entiendo y sobre todo recuerdo mejor estos raros nombres, al estudiar de dónde se originan. Lo mismo me paso con el sistema de señalización Wnt que viene del inglés "Wing" que significa "ala". En realidad éste sistema de señalización los investigadores, entre ellos el Premio Nobel Harold Warmus, lo detectaron en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster)  que nacía sin un ala. El gen que regulaba el crecimiento del ala se le llamo Wingless. El gen se alteraba por una mutación debido a la integración de material genético de un virus, el virus del tumor mamario de ratón (MMTV = Mouse Mamarian Tumors Virus). El gen del virus  es el Int que es homólogo de Wing. La vía Wnt viene de la integración de Wing e Int.